菊苣化学成分及其防治尿酸相关代谢性疾病研究进展（二） 前期切入多个嘌呤代谢酶

2 菊苣防治尿酸相关代谢性疾病研究进展

多项临床研究显示尿酸代谢紊乱与糖脂代谢紊乱密切相关，菊苣及其究进可能是化学糖尿病、高脂血症、成分肥胖等多种代谢疾病的防治独立危险因素。而菊苣及其提取物具有明确的尿酸降尿酸活性，且有研究报道菊苣及其提取物对尿酸代谢异常相关的相关性疾代谢性疾病亦具较好的治疗作用，现将菊苣及其提取物防治尿酸相关代谢性疾病的代谢研究进展进行梳理，以期为菊苣进一步研究及开发应用提供参考。病研

2.1 防治尿酸代谢紊乱疾病

机体内尿酸代谢稳态取决于尿酸生成/排泄的菊苣及其究进平衡，尿酸生成增多和/或排泄减少均会引起尿酸水平的化学异常升高，进而引发高尿酸血症、成分尿酸性肾病、防治痛风性关节炎等一系列疾病。尿酸本课题组建立了多种稳定的相关性疾高尿酸血症动物模型，如高果糖诱导的代谢高尿酸血症大鼠模型以及牛肉、蛤蜊、大豆及酵母等高嘌呤饮食诱导的高尿酸血症鹌鹑模型等。本课题组前期研究发现菊苣地上部分提取物与根提取物对上述多种高尿酸血症动物模型均有显著降尿酸作用。且小剂量的菊苣根与地上部分提取物降尿酸药效比较差异无统计学意义。

本课题组在明确菊苣及其提取物显著降尿酸药效的基础上，进一步深入探讨，从尿酸的生成和排泄途径对其降尿酸机制展开研究。前期切入多个嘌呤代谢酶，发现菊苣提取物降尿酸作用与抑制黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase，XOD)、腺苷脱氨酶(Adenosine Deaminase，ADA)、5′-核苷酸酶(5′-NT，5′-Nucleoticlase)、鸟嘌呤脱氨酶(Guanine Deaminase，GD)、嘌呤核苷磷酸化酶(Purine Nucleoside Phosphorylase，PNP)等嘌呤代谢酶的活性有关。尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终产物，嘌呤代谢过程中5′-NT、ADA、PNP、GDA、XOD等嘌呤代谢酶活性升高，可导致嘌呤合成增加，尿酸生成增多。

尿酸排泄减少是引发高尿酸血症的主要原因。菊苣提取物亦可作用于尿酸排泄途径，通过下调肾脏尿酸重吸收转运蛋白如肾脏尿酸盐转运蛋白1(Urate-anion Transporter 1，URAT1)、葡萄糖转运蛋白9(Glucose Transporter 9，GLUT9)等mRNA和蛋白表达，抑制高尿酸血症大鼠肾脏尿酸重吸收;通过上调肾脏尿酸排泄转运蛋白如有机阴离子转运体家族成员1(Organic Anion Transporter 1，OAT1)、成员3(Organic Anion Transporter 3，OAT3)等mRNA表达，促进肾脏尿酸排泄。菊苣水提物亦可通过下调高嘌呤饮食诱导的高尿酸症鹌鹑的血清LPS水平，抑制肾脏中LPS/TLR4轴炎性反应，发挥降尿酸作用。此外，本课题组发现菊苣水提物在降低高尿酸血症伴肾损伤大鼠尿酸水平的同时，可较好改善模型动物的肾损伤。除肾脏排泄途径外，尿酸还可从肠道以粪便的形式从肠道排出体外。本课题组切入肠道尿酸转运蛋白及肠道屏障，深入探讨菊苣及其提取物的降尿酸机制。发现菊苣中菊苣酸和山莴苣苦素降尿酸活性与抑制鹌鹑肠囊外翻模型的肠道CNT2活性，减少肠道嘌呤吸收。菊苣水提物可上调有关高尿酸血症大鼠空肠和回肠中ATP结合盒蛋白G蛋白亚家族成员2(ATP-binding Cassette Superfamily G Member 2，ABCG2)的mRNA和蛋白表达，促进肠道尿酸排泄。研究表明菊苣提取物可通过降低肠上皮细胞通透性和肠道机械屏障中紧密连接蛋白Occludin的表达，增加肠道有益菌数量，减少致病菌数量，减少LPS释放入血，从而调节肠道机械屏障、化学屏障、免疫屏障及微生物屏障，显著降低模型动物尿酸水平。此外，菊苣可通过其抗炎、抗氧化活性，抑制高血尿酸状态下“肠-肾”组织的氧化应激反应及其介导的炎性应答，改善“肠-肾”组织的氧化应激性炎症损伤，从而促进尿酸在肠道和肾脏中的排泄。综上所述，菊苣及其提取物可作用于尿酸生成和排泄双途径，通过抑制尿酸生成酶的活性，促进肾脏和肠道尿酸的清除，发挥降尿酸作用。菊苣具体降尿酸作用机制见图1。

此外，研究发现菊苣及其提取物具有显著抗炎活性，高血尿酸是痛风性关节炎的生化基础，尿酸水平过高易析出尿酸盐结晶，沉积在关节腔可诱发痛风性关节炎。Yu Wang等[54]结合体内外实验发现，菊苣水提物及菊苣酸可通过抑制NF-κB和NLRP3炎症信号通路，显著降低促炎因子IL-1β的释放，改善痛风大鼠的踝关节肿胀度和滑膜增生。上述结果提示菊苣提取物不仅可降低高血尿酸水平，对高血尿酸引发的痛风性关节炎亦有较好改善作用。

2.2 防治尿酸相关糖代谢紊乱疾病

尿酸代谢与糖代谢存在交互影响，研究显示高尿酸可引发糖耐量异常、导致胰岛素抵抗。随机双盲对照研究显示菊苣种子提取物可显著降低2型糖尿病患者平均空腹血糖水平。本课题组前期亦发现菊苣提取物可降低多种高尿酸合并高糖动物模型的尿酸、血糖水平，包括高嘌呤饮食诱导的高尿酸血症雌性鹌鹑、Alloxan大鼠和高脂高糖高盐饲料诱发高三酰甘油、高尿酸并高血糖血症大鼠模型等。研究显示菊粉通过活化IRS信号，抑制JNK和p38 MAPK信号通路发挥降糖作用。菊苣酸可通过促进非胰岛素依赖性的蛋白激酶B(AKT)磷酸化，增强线粒体功能以减轻胰岛素抵抗。菊苣叶提取物能有效诱导P19EC细胞分化为具有胰岛β细胞形态特征的细胞群，从而表达成熟胰岛β细胞的特异性蛋白和基因，合成分泌胰岛素。以上研究提示菊苣及其提取物可能通过抑制MAPK相关炎症通路、增强线粒体功能等机制防治尿酸相关糖代谢紊乱疾病。

2.3 防治尿酸相关脂代谢紊乱疾病

临床上高尿酸常伴随着脂代谢紊乱，研究显示胆固醇、肥胖、高三酰甘油是高尿酸血症的独立危险因素。菊苣可有效改善高尿酸伴脂代谢紊乱。临床研究显示42例尿酸性肾病合并高脂血症患者在基础降尿酸治疗及别嘌醇治疗基础上，加用由菊苣、黄芪、党参等12味药组成的菊苣酸酯清胶囊治疗，并与基础治疗加服别嘌醇片作对照，观察组降低血尿酸、改善肾功能及降低血脂疗效均优于对照组。含菊苣种子的维药艾菲提蒙汤临床治疗高脂血症、脑动脉硬化等代谢性疾病效果较好。生物学实验显示菊苣降脂作用机制与降低脂肪合成蛋白活性、改善肠道菌群、调节氧化应激有关。林志健等以酵母浸膏粉诱导高尿酸血症并腹型肥胖鹌鹑，用菊苣水提物或菊粉干预，发现模型动物总胆固醇(Total Cholesterol，TC)、三酰甘油(Triglyceride，TG)水平显著降低，肝脏中脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase，FAS)活性和乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl CoA Carboxylase，ACC)蛋白表达受到显著抑制，腹部脂肪沉积得到有效改善。研究发现菊苣多糖可促进肠道双歧杆菌等有益菌增殖，降低条件致病菌数量，改善高果糖饮水诱导的腹部肥胖大鼠的脂质沉积。菊苣醇提物可通过调节肝NO的水平、提高清除自由基关键酶超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)的活性，改善肝脂代谢功能。上述结果提示，菊苣提取物可能通过其显著抗炎、抗氧化活性以抑制脂肪合成和促进脂肪脂解，从而调节尿酸相关脂代谢紊乱。

2.4 其他作用

近年来研究显示，高尿酸血症与高血压等心血管疾病有紧密关联。菊苣成分及其提取物对尿酸相关心血管疾病亦有较好治疗作用。有研究对100例原发性高血压患者给予含菊苣种子的艾菲提蒙汤治疗，发现服用艾菲提蒙汤后患者的收缩压和舒张压明显降低。菊苣中菊苣酸可激活SIRT1/NF-κB炎症信号通路，减轻脓毒症大鼠心肌损伤。菊苣种子提取物通过降低TNF-α、IL-β等促炎细胞因子及心脏中脂质过氧化物的水平，保护STZ诱导的糖尿病性心肌病大鼠的心脏损伤。以上研究提示菊苣及其提取物可能通过减轻氧化应激、抑制炎性反应进而防治尿酸代谢紊乱相关的心血管疾病。

3 小结与展望
近年来，国内外对于菊苣的化学成分、药理作用进行了广泛研究，发现菊苣含有萜类、黄酮类、苯丙素类等多种类型化学成分，其活性与药理作用及临床应用密切相关。然而目前菊苣药材至今仍未确定指标成分。现行《中华人民共和国药典》也仅仅从简单的性状、显微、薄层色谱等方面对菊苣药材进行鉴别，难以准确评价市场上菊苣药材的优劣。因此，以活性成分为导向的指标成分的确定值得今后深入研究。

现代药理研究表明菊苣及其提取物具有较强的降尿酸、抗痛风、降血糖、降血脂以及调节多代谢紊乱的作用。尤其近年来，研究发现其在降尿酸和抗炎方面作用突出，契合高尿酸血症及痛风等尿酸相关疾病的临床进展性特征。由此提示，菊苣可能是今后综合治疗尿酸相关代谢疾病的潜在优势药物。相信随着研究愈发深入，菊苣未来的开发前景将更加广阔。

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